Az élet ritmusai - fiziológiai és orvostudományi Nobel-díj 2017

Mindenkinek az életében eljön egyszer az idő, amikor felismeri, hogy nem képes vég nélkül ébren maradni - legyen szó átmulatott éjszakákról, újszülöttek gondozásáról vagy akár éjszakai munkáról. A sötétség beköszöntével szervezetünk felkészül az alvásra és szemünk előbb vagy utóbb menthetetlenül lecsukódik. Hajnalban nem is tudjuk, de már jóval felébredés előtt vérnyomásunk emelkedik, megelőlegezve a felkelés utáni fizikai aktivitást. Még ha el is feledkezünk az ebédről, gyomrunk nem: előre elkezdi termelni az emésztőnedveket. Ha az a sejtésünk, hogy egy láthatatlan kéz irányít minket ezekben az ügyekben, nem tévedünk nagyot: egy belső óra diktálja szervezetünk megannyi folyamatának optimális lezajlását napszaknak megfelelően. Hívják bioritmusnak, biológiai órának, legpontosabb neve azonban a cirkadián óra, a latin circa (körül) és dies (nap) szavakból, amely egy 24 órát kitévő napi ritmust diktál. Azonban hiába nyilvánvaló a létezése, évszázadokon át rejtély maradt a óra anatómiai helye és működésének mibenléte. Nem véletlen tehát, hogy a cirkadián óra molekuláris hátterének feltárásáért kapta a 2017-es fiziológiai vagy orvosi Nobel-díjat három úttörő szellemiségű amerikai kutató.

A belső, cirkadián óránk testünk működésének több tucatnyi paraméterét befolyásolja.Forrás: NIH

Ám ezt a felfedezést sok évszázadnyi megfigyelés előzte meg. Már Nagy Sándor katonái észrevették Indiában, hogy a tamarindfa levelei a napszak szerint nyílnak vagy csukódnak. Jean-Jacques d'Ortous de Mairan francia tudós volt az első 1729-ban, aki kísérletet tervezett a mimóza levélmozgás napi ritmusának vizsgálatára. Megfigyelte, hogy a mimóza nappal kiterjeszti, éjszakára összezárja leveleit. Azonban rájött, hogy a napsugárzásra adott passzív reakció is megmagyarázhatná ezt a jelenséget. Hogy felfedje, van-e egy külső tényezőktől független óramű a mimózában, teljes sötétbe helyezte a növényt. Elképesztő módon nem szűnt meg a levelek ciklikus kitárulkozása: teljes sötétségben is végbement, méghozzá körülbelül ugyanazon időben, mint a nappal-sötét ciklusokban. Ezt a belső órát a következő évszázadok során számos állatban és növényben leírták, de a mibenléte, elhelyezkedése, felépítése teljesen ismeretlen maradt. 

Colin Pittendrigh amerikai kutató sokrétű genetikai modellszervezetként az ecetmuslicát (Drosophila melanogaster) kezdte el használni a cirkadián ritmus tanulmányozásához a huszadik század ötvenes éveiben. Az ő munkája inspirálta 1971-ben Ronald J. Konopkát, egy fiatal doktoranduszt Seymour Benzer éppen felavatott laboratóriumában, hogy genetikai eszközökkel azonosítsa ennek az órának a molekuláris mozgatórugóit. Muslica mutánsokat készített és ezek kikelését vizsgálta a bábból, amely mindig reggel következett be, így a cirkadián óra befolyása alatt állt. Mivel ez erősen munkaigényes volt, lelkesedése kezdett letörni és elhatározta, a 200-adik mutáns után feladja. 

Rendkívüli módon azonban az utolsó 30 között talált három mutánst, amelyekben teljesen véletlenszerűvé vált a kikelés időpontja, illetve korábbra vagy későbbre tolódott a szokásosnál. Ez a cirkadián ritmus megszűnésére, valamint hosszának változására utalt.  Ezek voltak a valaha leírt első állatok, amelyek viselkedése egyetlen gén elrontásától megváltozott. A gén, amelyet a mutációk érintettek, a period nevet kapta. Jó tíz év kellett azonban, hogy a gén valódi sajátosságaira fény derüljön. 

Jeffrey C. Hall a Brandeis egyetemről, aki az egyik a most Nobel díjat kapott tudósok között, Benzer tanítványa és Konopka barátja volt és rendkívüli érdeklődést tanúsított a DNS klónozás bimbózó tudománya iránt, nagy részben azért, mert tudni akarta, milyen a period gén természete. Klasszikus genetikus képzése azonban nehézkessé tette, hogy a period DNS szekvenciáját meghatározza, ezért laborszomszédjához és barátjához, Michael Rosbash-hoz (szintén mostani Nobel-díjas) fordult segítségért. Az ő laboratóriuma élesztőt használt ugyan kísérletekhez, de több gyakorlatuk volt a DNS-sel történő munkában. 

Rosbash megérezte a gén térképezésében rejlő lehetőségeket és vállalta a kihívást. 1984-ben, három év kemény kutatás után Pranhitha Reddy-nek és William A. Zehring-nek a két laborból munkatársaikkal együtt sikerült meghatározni a period szekvenciáját és megtalálni a mutációkat, amelyek a hosszú, rövid vagy megszűnt ritmust okozták. Közben azonban végig tudatában voltak, hogy egy másik csoport is dolgozik ugyanezen a problémán. Michael W. Young a Rockefeller egyetemen (mostani Nobel-díjas) a muslica egyedfejlődését vizsgálta és ennek folyamán kezdett érdeklődni a cirkadián ritmus iránt. Fontos megjegyezni, hogy a laboratóriuma gazdag tudással rendelkezett a legújabb molekuláris DNS technikákról, de keveset tudtak a muslica viselkedéséről, beleértve eleinte a cirkadián órát is. Young Thaddeus A. Bargiello-t és F. Rob Jackson-t bízta meg a kísérletek elvégzésével. 1984-ben a két csoport egyszerre írta le a period gén természetét. Ez lehetővé tett számtalan más kísérletet, amelyekkel meg lehetett határozni, változik-e a nap folyamán a period géntermék mennyisége és milyen más molekulák a partnerei. A későbbiekben Rosbash laboratóriumában Paul Hardin valóban felfedezte, hogy a period génterméke gátolja saját termelődését, egy gátló visszacsatolási hurkot teremtve. 

A Period és Timeless fehérjék által létrehozott negatív visszacsatolás, amelyben lényegében a period gén saját működését szabályozza, a belső biológiai óránk alapja.Forrás: nobelprize.org

Amita Sehgal és Leslie Vosshall a Young laborban találtak egy fehérjét, a Timeless-t, amely a Periodot kötötte és fontos volt a Period öngátlásához. Ezzel megszilárdult a negatív visszacsatolás modellje a cirkadián órában, amely a ritmikusságot teoretikusan lehetővé tette és amelyet nemsokára rá felfedeztek gombákban és később baktériumoktól növényeken át emlősökig szinte minden vizsgált szervezetben.  Kiderült, hogy legtöbb sejtünk saját órával rendelkezik, amelyek vagy az agyból érkező jelek segítségével vagy egymás között állítják be a pontos időt. Felfedezték azt is, hogy a fény és a hőmérséklet hogyan állítják be az órát minden reggel, hogy szervezetünk szinkronban legyen a környezettel és felkészülhessen az előre jelezhető változásokra, mint pl. napfelkelte vagy alkonyat. Ma már kezdünk arra is rájönni, hogy a cirkadián óra hogyan időzíti az alvást. 

A három kutató hatalmas örökséget hagy maga után azzal, hogy megmutatták, a viselkedésnek egyszerű genetikai alapjai is lehetnek és ezzel inspiráltak több generációnyi neurogenetikust, akik hasonló technikákkal fejtik meg az emlékezet, szexuális viselkedés, aggresszió, érzékelés, mozgás és neuronális kapcsolatok (hogy csak egy párat említsünk) genetikai kódolását nem csak muslicában, de emlősökben is, lehetőséget teremtve arra, hogy  valamikor majd megértsük saját viselkedésmintáink genetikai hátterét.

Sőt, annak a pontos ismerete, hogy szervezet egyes funkciói miképpen változnak a nap folyamán lehetőséget adhat a jövőben arra is, hogy egyes betegségeknél kronoterápiát alkalmazzunk, azaz kiválasszuk azt az időablakot, amikor a leghatásosabban tudjuk az egyes sejtek, illetve szervek működését befolyásolni.  

És nem mellesleg a mostani orvosi Nobel-díj (is) egyben válasz is a mindenkori sarahpalineknek, akik időről-időre kétségbe vonják az egyszerűbb modellorganizmusokon folytatott alapkutatás fontosságát.

(A posztot Szabó Áron, az Oxfordi Egyetem, Weatherall Molekuláris Medicina Intézetének munkatársa írta, aki közel tíz éve kutat ebben a témában Rosbash egyik tanítványával, François Rouyer-val közösen. Áron jövőtől Szegeden folytatja majd kutatásait.)

Népszerű
Uralkodj magadon!
Új kommentelési szabályok vannak 2016. január 21-től. Itt olvashatod el, hogy mik azok, és itt azt, hogy miért vezettük be őket.
;